본 연구에서는 낮은 면역원성(immunogenicity)과 immune-suppressive한 종양미세환경을 가진 종양에서 방사선의 in situ tumor vaccination 효과와 class I PI3K 억제제의 면역 저항성을 억제하는 효과로 인해 둘을 immune checkpoint blockade에 병용하였을 때, immune checkpoint blockade의 항종양효과가 높아질 것으로 가정하였다. T-lymphocyte와 co-culture한 유방암 세포주(BT474 와 MDA-MB468)를 PI3Kαδ inhibitor로 치료한 군과 치료하지 않은 군으로 나눈 후, 방사선을 조사하였다. 방사선 조사 후, 살아남는 세포의 분획은 집락형성 분석법으로 측정하였다. 4T1 마우스 유방암세포를 BALB/c 마우스의 뒷다리에 심고 키운 뒤, 8Gy씩 3번 총 24Gy를 조사하였다. PD-1 blockade와 Class I PI3K inhibitor는 2일에 한번씩 2주간 주사하였다. 항종양효과를 평가하기 위하여 종양의 크기를 측정하였다. 면역조절효과는 flow cytometry와 면역화학조직염색을 통해 평가하였다. PI3Kαδ inhibitor 군에서 대조군보다 방사선 후 살아남는 세포의 분획이 유의하게 낮아 방사선 감작효과를 보였다. PD-1 blockade, Class I PI3K inhibitor, 방사선의 삼중병합요법은 유의하게 종양성장을 억제시켰다. PD-1 inhibitor 단독요법의 종양성장 억제효과는 미미했다. 방사선과 Class I PI3K inhibitor는 CD8 cytotoxic T cell을 억제하였으며 Class I PI3K inhibitor는 regulatory T cell, polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell, M2 tumor associated macrophage를 감소시켰다. 삼중병합요법은 CD8 cytotoxic T cell을 상당히 증가시켰는데 이는 방사선과 PD-1 blockade, 그리고 이 synergistic한 면역조절효과를 보임을 시사하였다. 또한, 방사선을 조사한 군에서 abscopal effect가 관찰되었으며 그 정도는 비장의 CD8 cytotoxic T cell의 집결과 유의한 관련성을 보였다. 인간화마우스 환자유래 종양모델을 이용한 면역유전체 연구를 통해 삼중병합요법시 immune response pathway의 증가 및 regulatory T cell 및 M2 TAM 의 감소 및 CD8+ cytotoxic T cell 의 증가를 확인할 수 있었다. 결론적으로 방사선과 Class I PI3K inhibitor는 유의하게 항종양 면역반응을 증진시켰으며 synergistic한 면역조절효과를 통하여 PD-1 blockade에 대한 반응을 증가시켰다. 이 연구의 결과는 유방암의 면역저항성을 극복하기 위해 Class I PI3K inhibitor와 방사선을 PD-1 blockade에 병용하는 것에 대한 전임상적인 근거가 될 수 있을 것이다. (출처 : 보고서 요약서 4p)
- 연구책임자 : 김인아
- 주관연구기관 : 분당서울대학교병원
- 발행년도 : 20200200
- Keyword : 1. 방사선 치료;항암면역치료;Class I PI3K억제제;면역체크포인트 억제제;abscopal 효과; 2. radiation therapy;cancer immunotherapy;class I PI3K inhibitor;immune checkpoint blockade;abscopal effect;
