▣ 연구개요 • 기존 연구는 TEAD 전사인자를 Hippo pathway의 ‘YAP/TAZ coactivator의 transcription factor’로써 연구가 진행됨. 즉, YAP/TAZ-dependent 암유발 타겟 유전자를 발현시킴으로써 암줄기세포, 암전이, 약물내성, 암면역 조절 관련 기능에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있음. 특히, 제약/임상 적용성을 위한 YAP/TAZ-TEAD 억제제 신약개발이 세계적 제약회사에서 경쟁적으로 진행되고 있음. • 국제적 연구방향과 차별적이고 독창적인 가설을 바탕으로, 본 신진과제에서는 최초로 TEAD complex2 인 ‘TEAD-DDR (DNA Damage Repair) complex2’의 심화된 분자기전 및 기능을 규명하고, 신규 TEAD 억제제의 1) Complex2 억제제의 항암 적응증 및 2) 유전자 가위 촉진제 (CRISPR Enhancer) 역할을 최초로 제시함으로써 전세계적으로 DNA damage, Gene editing 및 신약개발 분야에 대단한 파급력을 기대함. ▣ 연구 목표대비 연구결과 ■ 1단계 목표: TEAD 전사인자의 DDR 핵심인자로써의 역할 최초 규명 □ [연구결과 ⓵] 기존 TEAD의 암유발 기능과의 차별성, 독창성 및 파급효과 • Chromatin-bound TEAD는 전사인자로서 암유발 관련 타겟유전자를 발현시킴. 하지만, 새롭게 규명한 Nucleoplasm-fraction TEAD는 DDR (DNA damage repair) machinary와 결합하여 유전자손상 복구 역할을 담당함. 기존의 TEAD-YAP/TAZ 결합을 ‘TEAD Complex1’으로 명명함. 최초로 발굴한 TEAD-DDR 결합을 ‘TEAD Complex2’로 명명함. • TEAD complex2 관련 signaling, protein-protein interaction, post translational modification의 분자기전을 새롭게 규명함. □ [연구결과 ⓶] TEAD complex2 발견을 통한 분자기전 및 DDR 역할 규명 • HR 관련된 RAD51, RPA, BRCA1와 NHEJ 관련된 Ku70/80, PARP, 53BP1 등과 결합 및 신호전달 조절을 통해 DDR의 새로운 조절자로써 TEAD 전사인자를 재조명함. ■ 2단계 목표: TEAD complex2를 통한 NHEJ/HR의 DDR pathway 조절기전 최초 규명 □ [연구결과 ⓵] TEAD complex2의 NHEJ/HR 조절 기전 규명 및 암세포 사멸 전략 연구 • TEAD complex1 억제제는 항암효과를 나타내는데 반해 TEAD complex2 억제제는 다음의 기전들을 통해 암을 악성화 시킬 것으로 사료됨. 1) complex1 & 2는 서로 antagonistic relationship을 보임. 따라서, complex2 억제제는 complex1을 강화시킴으로써 암 악성화에 기여함. 2) Chemotherapy+TEAD complex2 inhibitor 병용요법은 NHEJ 억제를 통해 화학 약물에 의한 유전자 손상(DSB)을 HR로 수복시킴으로써 항암제 내성 획득에 기여함. ■ 3단계 목표: TEAD complex2 분자기전 기반 제어기술 개발의 기초/제약/임상적 의의 규명 □ [연구결과 ⓵] TEAD complex2의 NHEJ/HR 조절 기전 규명 및 Complex2 억제제 개발 • 본 과제를 통해 전세계 최초의 TEAD complex2 inhibitor hit compound Hit 물질도출 및 명확한 MOA (mode-of-action)를 규명함으로써 TEAD 신약개발을 본 연구그룹이 국제적으로 선도할 수 있을 것으로 기대함. • TEAD가 억제되면 DSB에 의한 DNA 손상 복구 효율이 증대되고, 이를 통해 암세포 사멸이 억제되는 놀라운 현상을 최초로 밝힘. □ [연구결과 ⓶] TEAD complex2 inhibitor를 활용한 분자기전 및 임상 적용성 제시 • 본 연구단이 최초로 규명한 TEAD complex2는 DNA damage 유발 시 TEAD가 NHEJ를 활성화 시킴으로써 DDR을 촉진시키고 암세포 사멸을 억제하는 기능을 규명함. 그렇다면, TEAD complex2의 항암효과를 규명하기 위한 플랫폼 구축을 위해 ‘HR이 결핍된 BRCA mutant cancer cell’을 선정함. 즉, BRCA mutant 시 TEAD complex2 inhibitor를 처리하면 NHEJ/HR 모두 억제되어 암세포사멸이 촉진됨을 밝힘. □ [연구결과 ③] TEAD complex2 Post translational modification 분자기전 및 역할 규명 • TEAD methylation, ubiquitination, parylation의 분자기전 및 신규 기능을 최초로 규명함. ▣ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) ■ 국제적 연구방향과 차별적이고 독창적인 가설을 바탕으로, 본 신진과제에서는 최초로 규명한 TEAD complex2 인 ‘TEAD-DDR (DNA Damage Repair) complex’의 심화된 분자기전 및 기능을 규명하고, 신규 TEAD 억제제의 1) HRD 항암 적응증 및 2) 유전자 가위 촉진제(CRISPR Enhancer) 역할을 최초로 제시함으로써 전세계적으로 DNA damage, Gene editing 및 신약개발 분야에 대단한 파급력을 기대함. ■ DNA 손상 수복 전사인자 TEAD 재발견을 통해 명확한 MOA (mode-of-action) 규명을 통해 TEAD complex2 관련 분자기전 연구 및 신약개발을 국내외 다양한 공동연구를 통해 국제적으로 선도할 수 있을 것으로 기대함. ■ TEAD complex2는 TEAD-DDR complex에 기반한 모듈로서 기존에 연구되어 온 Hippo pathway 핵심 전사인자 TEAD와 전혀 새로운 활용 가능성 및 파급효과를 지님. 본 과제를 통한 기초/제약/임상의 활용범위 및 파급효과는 다음과 같음. 1) TEAD complex2 분자기전 규명을 통해 DNA damage 분야의 새로운 핵심인자를 발굴함. 이를 바탕으로 세포의 유전자 손상 복구 기전의 큰 파급력을 기대함. 2) 현재 전 세계적으로 경쟁 중인 TEAD inhibitor의 활용에 대한 새로운 항암전략을 제시함. TEAD complex1 inhibitor과 차별적으로 TEAD complex2 inhibitor는 DNA damage를 유발하는 chemotherapy와 병용투여 시 HR을 증가시킴으로써 항암약물내성을 유발시키므로 기존 TEAD 활용 방안에 주의를 요함. 3) TEAD complex2 inhibitor의 항암효과는 BRCA
-/-와 같은 HR 결핍 암종에 탁월한 항암효과를 보이며 기존의 PARP inhibitor 내성암종의 세포사멸도 유발시킴. 4) TEAD complex2 inhibitor는 DSB의 HR 복구를 촉진시킴으로 CRISPR 유전자가위의 효율을 극대화 시키는 CRISPR enhancer로 개발 가능함을 밝힘. 5) ‘DNA 손상 복구 전사인자’의 다중 기능 nuclear protein family 정립을 통해 유전자 복구 및 전사에 대한 새로운 시각 필요성을 제시함. (출처 : 연구결과 요약문 2p)
- 연구책임자 : 박현우
- 주관연구기관 : 연세대학교
- 발행년도 : 20210300
- Keyword : 1. 히포 신호전달;TEAD 전사인자;유전자손상;암; 2. Hippo pathway;TEAD TF;DNA damage;PARP;Cancer;
