Ⅳ. 연구개발결과 - 연구용 Varian iX 장비의 FLASH 방사선조사 안정적 운용 - Varian iX 장비의 FLASH 방사선 발생을 위한 최적조건 연구, 보조장치 개발 - FLASH 방사선의 정상/암 세포에 대한 생물학적 영향 분석 (뇌, 두경부, 간) - FLASH 방사선의 정상/암 조직에 대한 생물학적 영향 분석 (뇌, 두경부, 간) - 방사선치료 가능한 암 진료를 하는 동물 병원 및 기관에 대해 연계시스템 마련 - FLASH 전자빔 정성적 선량평가 및 섬광체 dosimetry 장치개발 - FLASH 전자빔 선량측정 절차서 개발 - 전자빔 발생장치(e-gun) 제작 완료 및 성능시험 수행 - 고주파 증폭장치(Klystron) 제작 완료 및 성능시험 수행 - 증폭전원장치(Modulator) 제작 완료 및 성능시험 수행 - 장치제작 및 제작공정을 위한 제작 진도와 공정률 점검업무 수행 (출처 : 요약문 5p)

• 연구책임자 : 최상현
• 주관연구기관 : 한국원자력의학원
• 발행년도 : 20230200
• Keyword : 1. FLASH 방사선치료;초고선량률;초고속 전자빔;방사선치료기;50 MeV 전자빔; 2. FLASH radiation therapy;Ultra high dose rate;Very high elergy electrons;Radiation therapy machine;50 MeV electron beam;

Ⅳ. 연구개발결과 1. 생쥐 testis의 Spermatogonia stem/progenitor cell을 matrigel을 활용하여 in vitro 배양하고 marker들의 발현을 확인함 2. 생쥐 Hematopoietic stem/ progenitor cell을 이용한 colony forming assay와 생쥐 혈액 분석을 통해, testis와 달리 고선량률 방사선에 의해 더 심함 독성이 유도됨을 확인함 3. 확립된 줄기세포주인 UCB-MSCs를 이용하여 저선량률 및 고선량률 방사선이 줄기세포의 분화, 세포주기 및 성장에 대한 영향을 확인함 (출처 : 요약문 3p)

• 연구책임자 : 이창근
• 주관연구기관 : 동남권원자력의학원
• 발행년도 : 20230100
• Keyword : 1. 저선량 방사선;선량률;정자발생단계;정소줄기세포;조혈모세포; 2. low-dose radiation;dose-rate;spermatogonia stem cell;hematopoietic stem cell;

비공개항목입니다.

• 연구책임자 : 김효진
• 주관연구기관 : 동남권원자력의학원
• 발행년도 : 20230100
• Keyword : 1. 품질보증;선량평가;표준조사;전좌;인공지능; 2. QA;Dosimetry;Standard irradiation;Translocation;AI;

Ⅳ. 연구개발결과 - 240 keV 정전형가속기 빔 인출 : 240 keV 10.12 mA 빔 인출 성공 - 750 kW 직류전원장치 설계 제작시험 : 공기중에서 650 kV, 45mA 2시간 안정적 동작성능 확인 공기중에서 750 kV, 45mA 1시간 미만 운용가능(공간적 절연조건에서는 장시간 운용 가능) 세부장치들의 개별 성능은 모두 만족함 - 정전형가속기 SF6챔버 설계제작 : 예산 및 공간문제로 인한 개발 성과목표 변경 1.5 MeV → 2.4 MeV 상향조정으로 인하여 750 kV 절연챔버 설계가 1.2 MV급으로 변경됨 1.2 MV 절연챔버설계완료 - 2.4 MeV 정전형가속기 부품설계, 제작 및 시험 충전용 베터리를 이용한 가속기 내 전원 공급장치 적용 1.2 MV 가속기 고전압 터미널 절연설계 완료 Ar가스 스트리퍼 90 % 스트리핑 효율 500 keV 양성자 대전류 탄뎀가속기 국내 최초 개발 성공 (출처 : 요약문 5p)

• 연구책임자 : 홍봉환
• 주관연구기관 : 한국원자력의학원
• 발행년도 : 20230200
• Keyword : 1. 정전형 탄뎀가속기;파워 서플라이;빔인출;부분차폐;인허가; 2. Electrostatic tandem accelerator;Power supply;Beam extraction;Radiation shielding;licensing;

□ 연구개요 본 연구는 당대사가 방사선 내성에 미치는 영향을 분석하여 방사선 치료의 효율을 높이고자 방사선 내성 유방암 세포가 high glucose 환경에서 급격히 증식하는 원인을 생물학적으로 규명하고 관련된 유전자를 선별하여 이를 억제하는 물질들을 탐색함으로써 효율적인 방사선 내성 유방암 치료 전략을 수립하고자 함. □ 연구 목표대비 연구결과 1. 예비 연구를 통해 구축된 방사선 내성 유방암 세포(MCF-7 방사선 내성 세포인 MR과 SK-BR-3 방사선 내성 세포인 SR)를 다양한 조건에서 각각 배양을 진행한 뒤 microarray 분석을 위한 세포주 및 조건 선별 과정 진행. Wild type cell과 resistant cell에서 glucose와 glutamine에 대한 반응 차이를 확인. Wild type cell에서는 glucose가 cell viability에 영향을 보인 반면, resistant cell에서는 glutamine에 대한 cell viability 반응이 크게 나타남. Resistant cell에서 glucose와 glutamine에 대한 초기반응과 후기반응에서 차이를 보임. 초기(1-2d)에는 glutamine에 반응이 컸으나 glucose가 공급되지 않을 경우 장기간 생존하지 못하는 현상 발견함.따라서 glucose과 glutamine의 유무, 초기와 후기의 세포를 구분하여 microarray sample 결정. 2. 단기 반응과 장기 반응으로 구분하여 접근하여 분석하였고 본 연구에서는 단기 반응에 초점을 맞추어 진행하기로 결정. Microarray상 glutamine에 반응을 보이는 유전자들을 분류하였고 문헌 조사등을 통해 후보 유전자를 선별. PCR과 단백질 발현 결과가 일치하는 SRF에 대해 심화 연구를 진행하기로 결정. 3. 방사선 내성 유방암세포 SR, MR에서 Glucose보다 Glutamine이 초기 세포 성장에 중요한 것을 확인함. Microarray를 통해 방사선 내성세포 SR에서 Glutamine에 관여하는 후보 유전자 SRF (serum response factor)를 선별. 방사선 내성 유방암 세포 SR, MR에서 각각의 parental cell (SK-BR3, MCF-7) 보다SRF의 mRNA 와 protein 발현이 증가 되어있음을 확인. SRF inhibitor (CCG-1423)로 SRF를 억제 시 방사선 내성 유방암 세포의 사멸 효과 및 관련 기전 확인. SRF inhibitor (CCG-1423)로 SRF 억제시 방사선내성인자인 ACSL4와의 관련성 확인. SRF siRNA로 SRF Knockdown시 방사선 내성 유방암 세포에서 Glutamine에 의한 세포 증식 확인. 방사선 내성 유방암 세포의 Glutamine 의존적 세포 성장에 SRF가 일부 관여함을 확인. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성) 1. 암 치료 및 예방에서 식생활의 중요성은 이미 상식으로 인식될 만큼 널리 연구되었으며 최근 암 치료에서 식생활에 대한 관심도가 크게 증가하고 있는 상황. 유방암 치료에서 당 대사의 기초 연구를 통해 유방암 환자의 식생활 가이드라인 정립에 기여할 수 있을 것으로 기대됨. 2. 암환자의 식생활과 관련하여 검증되지 않은 많은 정보들로 인해 오히려 건강을 해치는 경우가 많음. 본 연구를 통해 암환자 식생활에 관한 실용적인 지식을 축적할 수 있을 것으로 기대됨. 3. 암 환자들에게서 일부 시도되고 있는 저당식, 고지방식, 케톤식 등은 환자의 전신 상태를 악화시킬 여지가 있음. 당 대사 메커니즘 분석을 통해 타겟 치료제의 개발까지 연결된다면 환자들이 보다 수월하게 치료를 진행할 수 있을 것으로 기대됨. (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 장현수
• 주관연구기관 : 동국대학교
• 발행년도 : 20230300
• Keyword : 1. 유방암;방사선내성;당대사;방사선치료;대사증후군; 2. breast cancer;radioresistance;glucose metabolism;radiation therapy;metabolic syndrome;

본 과제는 품질보증이 적용되는 과제/사업을 대상으로 규정된 품질요건의 이행상태를 독립적으로 확인 및 평가하고 지속적 품질개선을 도모함으로써 과제/사업 결과물의 품질을 확보하고 대내외적으로 품질신뢰도를 제고하는데 그 목적이 있다. 연구원에서 품질보증의 대상이 되는 업무를 분류하면 다음과 같다. - 원자력시설운영 - 원자력시설 설계 및 건설사업 - 연구개발/사업 - ISO 9001 - KOLAS 본 과제에서는 품질보증의 대상이 되는 업무에 대하여 다음의 품질보증활동을 수행하였다. - 품질보증계획 수립 및 유지관리 - 품질보증계획 이행상태 확인 및 평가 - 대외 품질시스템 평가 수검 - 교육훈련 및 자격관리 본 과제의 결과는 품질보증 활동을 통해 발생된 각종 품질보증기록으로 확인될 수 있으며, 본 보고서에서는 주요 내용을 기술하였다. 본 과제의 결과는 연구원에서 수행된 사업이나 연구결과물에 대하여 품질보증 관련 법적 요건을 충족시키고, 대내외 품질신뢰도를 향상시키는데 활용할 수 있다. (출처 : 서지정보양식 101p)

• 연구책임자 : 남지희
• 주관연구기관 : 한국원자력연구원
• 발행년도 : 20230100
• Keyword : 1. 원자력 품질보증;품질보증감사;품질검사;품질보증기록; 2. Nuclear Quality Assurance;QA Audit;Quality Inspection;QA Record;

□ 연구개발 목표 및 내용 ◼ 최종 목표 • 비부착 피복텐던 시스템의 특성을 반영한 원전 격납건물 기존 포스트텐션텐던 시공 및 가동중 검사 관련 KINS 규제지침의 개선 및 신규 지침 개발을 위한 기술적 배경 도출 • ASME B&PV Code 비부착 피복텐던의 설계와 시공에 관한 요건 반영, 포스트텐션 관련 요건의 최신 기술 수준을 반영한 코드 선진화 • 격납건물 포스트텐션 시스템의 내구성 및 구조효율성 향상을 위한 비부착 피복텐던의 적용 기술 연구 • 비부착 피복텐던의 원전 격납건물 적용 및 규제지침 개발을 위한 실험적/해석적 근거 자료 확보 • 비부착 피복텐던의 가동중 검사시 개별강연선 긴장력 편차 허용기준 관련 규제방향 제시 • 내구성 평가 데이터 기반 비부착 피복텐던용 시멘트 그라우트 시공 및 덕트 크기 요건에 대한 규제방향 제시 ◼ 전체 내용 • 비부착 피복텐던 시공 및 가동중검사 관련 규제요건 개선 필요항목 도출 • 관련 규제지침/ASME 코드 요건 개선의 기술적 근거자료 도출을 위한 실험 연구 세부계획 수립 • 포스트텐션 공법에 따른 패널 부재의 고온 구조 거동 분석 • 포스트텐션 공법에 따른 보 부재의 전단강도 및 전단파괴 매커니즘 분석 • 시공결함에 의한 내구성 영향 정량 평가 및 비부착 피복텐던 시공 관련 합리적 규제수준 도출 • 개별 강연선 길이 차이, 초기 슬랙의 영향을 고려한 텐던의 응력-변형률 관계 도출 • 개별강연선 긴장력 편차의 단기 구조성능 및 장기손실 영향 평가 • 긴장력 편차에 의한 내력 및 장기 응력 손실을 고려한 개별 강연선의 가동중 검사 허용기준 제시 • 비부착 피복텐던의 시공 및 가동중검사 관련 현 규제지침 개선 및 신규 규제지침(안) 내용 제안 • 피복텐던 부재의 설계/내구성/시공 관련 ASME 코드의 합리적 개선안 제시 ◼ 1단계 ❏ 목표 • 비부착 피복텐던의 시공 및 가동중검사 관련 현 규제지침 개선 항목 도출 • 비부착 피복텐던의 역학/내구성 특성 규명을 위한 실험적/해석적 연구 데이터 확보 ❏ 내용 • 비부착 피복텐던의 그라우트 시공 및 가동중검사 관련 국내외 규제지침, 기준 및 관련 선행연구 분석 • 비부착 피복텐던의 특성을 고려한 규제요건의 개선방향 도출 • 비부착 피복텐던 및 현행 원전 포스트텐션 공법의 역학/내구성 특성 비교 실험적 연구 수행 • 비부착 피복텐던의 시공결함을 고려한 내구성(부식저항성능) 영향 평가 실험 수행 및 분석 • 비부착 피복텐던이 적용된 포스트텐션 부재의 화재실험 수행 및 고온 구조 거동 및 텐던 건전성 분석 • 비부착 피복텐던이 적용된 포스트텐션 부재의 전단실험 수행 및 전단강도/전단파괴 매커니즘 분석 • 개별강연선 긴장력 편차에 따른 장/단기 구조성능 영향 평가를 위한 수치해석 연구 ◼ 2단계 ❏ 목표 • 비부착 피복텐던의 설계/내구성/시공/가동중검사 관련 현 규제지침 및 ASME 코드의 합리적 개선 방향 제안 ❏ 내용 • 비부착 피복텐던이 적용된 포스트텐션 부재의 고온/전단 설계방향 제안 • 수치해석 기반한 비부착 텐던 긴장력 편차의 실 구조물 영향 평가 • 비부착 피복텐던 전단/휨 성능 실험 및 수치해석 데이터를 근거로 개별강연선 긴장력 모니터링 기반 가동중검사 유효긴장력 및 편차 허용기준 제안 • 비부착 피복텐던 시공결함과 시공 취약부를 고려한 내구성 평가 추가실험 수행 • 내구성 평가 실험데이터를 근거로 시멘트 그라우트 시공 및 덕트 크기/재료 규제요건의 개선안 제안 □ 연구개발성과 • 텐던 공법 및 긴장력 편차 수준에 따른 포스트텐션 부재 고온/전단/휨 성능 평가 연구 데이터 • 현행 포스트텐션 공법/발생 가능한 시공 결함을 고려한 부식저항성능(내구성) 정량적 평가 데이터 • 비부착 피복텐던의 역학적 특성을 고려한 격납건물 수치해석 연구 데이터 • 비부착 피복텐던 규제지침(안) 개발을 위한 기술적 근거 • 비부착 피복텐던 시공 및 설계 관련 ASME 코드 개정안 • 안전기술보고서(N-STAR) 4건, 국외 전문학술지(SCIE) 6건, 국내 전문학술지 1건, 국내 학술발표 8건, 국제 학술발표 8건의 정량실적 • 박사 3명, 석사 3명의 인력양성 실적 □ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과 • 비부착 피복텐던의 텐던 시공 및 가동중 검사의 방법론 및 허용기준 관련 규제지침 개발을 위한 기술적 배경으로 직접 활용 • 비부착 피복텐던의 내구성/구조성능에 대한 기초 연구자료로 활용 • 비부착 포스트텐션 공법 관련 학계/산업계에서 활용할 수 있는 설계/해석 기술 보급 • ASME 코드 개정/관련 규제지침 개발시 원전 포스트텐션 시공에 실제 활용 가능 • 비부착 피복텐던의 원전 격납건물 적용을 통한 구조 효율성, 내구성, 유지관리 편의성 향상 • 비부착 피복텐던 관련 기초 연구자료의 확보, 관련 학문 및 요소기술의 선도 기대 • 내구성, 안전성 확보를 통한 재난 대응능력 향상 및 사회 혼란 최소화 • 비부착 피복텐던 설계 및 시공 관련 전문인력 양성, 고용 창출 효과 기대 (출처 : 요약문 2p)

• 연구책임자 : 강현구
• 주관연구기관 : 서울대학교
• 발행년도 : 20230400
• Keyword : 1. 비부착 피복텐던;규제 지침;가동중 검사;내구성;원전 격납건물; 2. Greased sheathed-strand tendon;Regulatory guide;In-service inspection;Durability;Nuclear containment building;

□ 연구개요 ■ 연구목표 방사선 저항성 미생물의 multi-stress resistance(고방사선, 건조, 산화 스트레스 등 극한의 환경 스트레스 내성)에 기여하는 특이 two-component system 반응 조절 단백질(response regulator, RR)들에 의한 스트레스 대응 기작을 밝히고, 3차구조 규명을 통해 환경 스트레스 감지/반응 원리를 연구함. 또한, 구조기반 재설계를 통해 two-component system 단백질을 개량하여 생물체의 환경 스트레스 내성 강화에 응용함으로써 산업용 환경내성 균주/환경정화 미생물소재 개발 연구에 활용하고자 함 ■ 연구내용 대표적인 방사선 저항성 미생물 Deinococcus radiodurans는 효과적인 DNA 손상 복구 시스템과 강력한 항산화 능력을 보유하여 극한 환경 스트레스에 대응함. 또한, Deinococcus의 환경 스트레스 내성에는 미생물의 대표적인 외부 신호 감지/대응 시스템인 two-component signal transduction system(TCS) 구성 단백질들도 중요한 기여를 하는 것으로 보고되고 있음. TCS는 일반적으로 신호 감지 단백질(sensor histidine kinase, SHK)과 반응 조절 단백질(response regulator, RR)로 구성됨. 선행연구를 통해 기존에 보고되지 않은 Deinococcus 특이적 RR 2종(DR1175, DR0743)을 발굴하고 돌연변이 연구를 통해 다양한 환경 스트레스에 대한 내성이 감소함을 확인. 따라서, 본 과제를 통해 Deinococcus 특이 TCS 구성 단백질들의 생화학, 분자생물학적 특성 연구뿐만 아니라 단백질체, 전사체, 3차구조 분석을 통해 환경 스트레스 감지/반응 기작을 규명하고자 함 ■ 연구범위 1) Deinococcus 속 미생물에서 특이적으로 발견되는 RR(DR0743), RR-SHK domain이 동시에 존재하는 hybrid-RR(DR1175) 총 2개 RR의 인산화 신호전달 기작 및 하위 조절 유전자/단백질 규명 2) Deinococcus의 방사선, 산화 스트레스 등 환경 스트레스 감지/반응 인산화 네트워크 핵심 단백질인 RR(DR1175, DR0743)의 고해상도 3차구조를 X-선 결정학으로 규명하여 인산화에 의한 환경 스트레스 대응 기작을 분자수준에서 밝힘 3) 단백질체, 전사체, ChIP-seq 분석을 통해 연구 대상 RR에 의해 조절되는 다양한 하위 유전자/단백질을 분석하여 각 RR에 의한 환경 스트레스 감지/반응 기작을 규명 □ 연구 목표대비 연구결과 ○ Non-canonical hybrid SK/RR(DR1 175)의 스트레스 감지/반응 기작규명 연구목표 1. DR1175의 생화학적 특성 분석, 인산화 단백질체 분석을 통한 하위조절 타겟 단백질 발굴 2. DR1175에 의한 하위 조절 단백질의 활성 조절 연구 및 핵심 잔기기능 규명 3. DR1175의 3차구조 규명을 통한 인산화 신호전달 기작 규명 연구결과 1. DR1175의 인산화 신호전달 핵심잔기 규명 2. DR1175에 의한 catalase, RecA의 유전자/단백질 발현 조절 규명 3. DR1175 모델 구조 분석을 통한 인산화 기작 분석 완료 ○ Essential RR(DR0743)의 스트레스 감지 / 반응 기작 규명 연구목표 1. Bacterial ChIP-seq 분석을 통해 DR0743 결합 DNA 분석 및 하위 조절 유전자 발굴 2. DR0743에 의한 타겟 유전자의 발현 조절 기작 규명 3. DR0743의 3차구조 규명을 통한 인산화 신호전달 및 DNA 결합 기작 규명 연구결과 1. DR0743 하위 조절 유전자 특성분석 완료 2. DR0743에 의한 ParA3, Gyr 조절 및 세포 분열, 세포막/벽 생성 조절 규명 3. DR0743 고해상도 X-선 결정 구조 규명 및 DNA 결합 기작 규명 □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성) ■ 사회/경제적 측면 - Deinococcus 유래 스트레스 내성 조절 유전자/단백질 도입을 통해 산업용 미생물을 개량하여 생명공학 관련 산업에 기여 가능 ■ 과학기술적 측면 - Deinococcus 균주의 극한 스트레스 내성 원리를 활용, DNA 손상/산화 스트레스에 의해 유발되는 인체 질병 치료 목적의 기초 연구에 활용 가능 - 강한 우주 방사선에 대응하기 위한 지구 생명체의 우주 환경 적응 연구에 활용하여 미래기술 선도 가능 - 새롭게 밝힌 hybrid sensor kinase 및 response regulator의 3차 구조-기능 상관관계 규명 연구를 통해 미생물의 환경 스트레스 대응 기작과 관련된 TCS 체계에 대한 이해 확대에 기여 (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 김민규
• 주관연구기관 : 한국원자력연구원
• 발행년도 : 20230300
• Keyword : 1. 데이노코커스;2요소신호전달계;전사조절인자;항산화;스트레스 내성; 2. Deinococcus;TCS;Transcriptional regulator;Antioxidant;stress resistance;

비공개항목입니다.

• 연구책임자 : 한상준
• 주관연구기관 : 알엠택
• 발행년도 : 20230200
• Keyword : 1. 삼중수소;육방정 질화붕소;분리막;원전;분리 효율; 2. tritium;hexagonal boron nitride;separator;nuclear power plant;separation efficiency;

1. 연구개발 목표 및 내용 1) 최종목표 및 내용 식도암 진료지침 확립을 위한 다기관 무작위 배정 임상연구 및 유전체 구축 연구 최종 목표 불완전한 표재성 식도암의 치료방침 개선을 위한 내시경적 절제 후 가장 효율적인 추가 치료법 결정. 내시경적 절제 후 얻은 조직을 활용하여 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축을 하고 방사선항암치료와 관련된 치료 예측 인자(유전자) 발굴을 진행. 더불어 표재성 식도암의 병기결정의 가장 효율적인 임상경로를 수립하고 PET/CT를 이용한 진행성 식도암 치료 전, 후의 예후예측으로 효과적인 치료 결정 알고리듬 제시. 전체 내용 1. 림프절 전이가 없는 표재성 식도암에서 내시경적 절제를 시행 후 최종 병리 결과 완치 기준에도달하지 못한 환자를 연구 대상자로 하여 무작위 배정한 뒤 추가 수술 또는 방사선항암 치료 시행. 3년 생존율을 일차목표로 하여 방사선항암치료가 수술에 비해 비열등함을 검증. 2. 1세부 연구 참가자의 내시경적 절제술로 제거된 식도암 조직 100례를 얻어 whole exome sequencing 시행, 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축. 방사선항암치료 후 재발된 환자의 식도암 유전자 분석 결과를 재발되지 않은 군의 유전자 결과와 비교하여 재발과 관련된 유전자 확인. 3. 표재성 식도암에서 PET/CT의 역할과 필요성 평가. T1/T2 식도암 병기결정에서 PET/CT의 필요성 확인 및 예후에 미치는 영향 평가. 진행성 식도암의 수술 전 방사선항암치료 또는 확정치료 중간 평가에서의 PET/CT 역할 확인. (연구개발과제1) 표재성 식도암 내시경적 절제 후 추가 수술과 방사선항암치료의 무작위대조연구 최종 목표 최근 내시경 기술의 발전과 screening 내시경 영향으로 표재성 식도암의 발견 빈도가 늘고 있으나 시술 전 평가를 통해 종양의 침범 깊이를 예측하기가 어려워 불필요하게 수술을 받기도 하고 내시경적 절제 후 추가 치료가 필요한 경우가 자주 발생함. 하지만 아직 표재성 식도암에서의 치료방침이 정립되어 있지 않아 본 연구는 내시경적 절제 후 완치에 도달하지 못한 표재성 식도암에서의 치료 가이드라인 근거 창출을 위해 추가 수술과 방사선항암치료를 비교 분석하고자 함. 전체 내용 1. 림프절 전이가 없는 표재성 식도암에서 내시경적 절제를 시행 후 최종 병리 결과 T1b(점막하 침범) 또는 lympho-vascular 침범이 있는 경우를 연구 대상으로 함. 2. 흉부 식도 또는 위식도접합부 편평상피암을 선정 기준으로 하고 재발성 식도암이거나 기저질환이나 임신 등의 이유로 방사선항암치료나 수술을 받을 수 없는 경우를 제외 기준으로 하여 최종 연구 참여자를 무작위 배정한 뒤 수술(Ivor-Lewis 수술 또는 McKeown 수술) 또는 방사선항암치료(5-FU 4000mg/m2/day on days 1-4 and 22-25 and CDDP 60mg/m2/day on day 1 and 22, radiation dose 50Gy/25Fr, 5 days/week) 시행. 3. 각 군 당 목표 대상자 수는 94명이며 3년 생존율을 일차목표로 하여 Kaplan-Meier curve를 구하고 log-rank test로 비교. 이차목표로 1년/2년 생존율, 1년/2년/3년 무재발생존율, 1년/2년/3년 삶의 질(SF-36, EQ-5D), 시술관련 합병증평가를 시행하고 log-rank test, unpaired t-test 또는 Mann-Whitney U test, Pearson’s χ2 test 또는 Fisher’s exact test를 이용하여 두 군간 비교. (연구개발과제2) 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축 최종 목표 서구 식도암과 조직학적으로 분명히 다른 국내 식도암에 대한, 독립적인 유전체 데이터베이스의 구축이 절실한 상황임. 본 연구를 통하여 1) 표재성 식도암 유전체 데이터베이스를 구축하고, 2) 본 연구와 병행하여 구축 중인 국소 진행성 식도암의 유전체 데이터베이스와 비교하여, 표재성 식도암의 유전학적 특징을 밝히며, 3) 제1세부과제에서 확인된 환자 재발 결과와 연계 분석하여, 방사선항암치료와 관련된 치료 예측 인자 (유전자) 발굴이 목표임 전체 내용 1. 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축 (1) 식도 내시경 초음파를 통해 표재성 식도암 진단된 환자가 대상임. (2) 내시경적 절제술 시행 전 내시경적 조직검사를 통하여 충분한 신선 조직(fresh tissue)를 얻음. (3) 성공적으로 얻어진 100례의 표재성 식도암 조직에 대하여 whole exome sequencing/whole transcriptome sequencing을 진행하여 유전체 데이터베이스 구축 2, 국소 진행성 식도암 유전체 데이터베이스와 비교 분석 (1) 병기가 다른 식도암의 유전체 데이터를 비교하여서, 병기에 따른 유전자의 변이도 함께 진행하는 지 확인하고자 함. 3. 방사선항암치료의 치료 결과 예측 인자(유전자) 발굴 (1) 제1세부과제에서 방사선항암치료 후 재발된 환자의 식도암 유전자 분석 결과를 재발되지 않은 군의 유전자 결과와 비교하여 재발과 관련된 유전자 확인. (연구개발과제3) 식도암의 조기 발견과 병기결정 그리고 예후 예측 최종 목표 식도암의 조기 발견과 병기결정 그리고 예후예측을 위해 1) 영상을 이용한 조기 식도암 발견법을 개발 평가하고, 2) 병기결정이 환자 예후에 미치는 영향을 알아보며, 3) PET/CT를 이용한 tumor와 림프절 혹은 전신 전이를 포함한 종양 volume 평가가 환자 치료 후 예후에 미치는 영향이 단순한 PET에서의 원발종양의 maximum standardized uptake value(SUVmax)을 측정하는 것과 얼마나 다른지를 알아본다. 전체 내용 1. 식도암의 T stage와 PET/CT와의 상관관계, 특히 표재성 식도암에서 PET/CT의 역할과 필요성을 알아본다. 2. T1/T2 식도암의 N staging에서 PET/CT의 정확성을 보고 PET/CT N- 식도암 중 최종 병리 N stage에 따른 예후 차이를 알아본다. 3. 수술이 불가능한 진행성 식도암에서 volume-based metabolic volume(metabolic tumor volume[MTV], total lesion glycolysis[TLG]) 측정과 primary tumor의 maximum Standardized Uptake Value(SUVmax)만 측정하는 경우 예후예측의 차이를 알아본다. 4. 수술 전 방사선항암치료 효과판정 혹은 진행된 식도암에서 확정치료(definitive therapy) 중간 평가에서의 PET/CT의 역할을 알아본다. 2) 단계별 목표 및 내용 <1단계> 식도암 진료지침 확립을 위한 다기관 무작위 배정 임상연구 및 유전체 구축 연구 최종 목표 1. 다기관 다학제 무작위대조실험연구(RCT) 인프라 구축 및 90명 이상 연구대상자 등록 다기관 다학제 RCT의 안정적 수행 2. 표재성 (T1)/진행성 (T2-4) 식도암 조직의 확보. 엑솜체, 전사체 분석을 통한 표재성 식도암의 유전체 분석. 3. 식도암 관련 다양한 영상, 임상, 병리 정보를 포함하는 식도암 영상 net 개발과 입력 다양한 영상을 고려한 식도암 및 병기결정 임상 경로개발 전체 내용 1. 림프절 전이가 없는 표재성 식도암에서 내시경적 절제를 시행 후 최종 병리 결과 완치 기준에도달하지 못한 환자를 연구 대상자로 하여 무작위 배정한 뒤 추가 수술 또는 방사선항암 치료 시행. 3년 생존율을 일차목표로 하여 방사선항암치료가 수술에 비해 비열등함을 검증하는 다기관 다학제 무작위대조실험연구(RCT)를 개시. 연구 개시를 위한 다기관 다학제 컨소시엄 구축 및 다기관 IRB승인, eCRF 개발. 연구 참여자 등록 및 무작위배정에 따른 치료 시행. 2. 1세부 연구 참가자의 내시경적 절제술로 제거된 식도암 조직 100례를 얻어 whole exome sequencing 시행, 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축. 방사선항암치료 후 재발된 환자의 식도암 유전자 분석 결과를 재발되지 않은 군의 유전자 결과와 비교하여 재발과 관련된 유전자 확인. 3. 표재성 식도암에서 PET/CT의 역할과 필요성 평가. T1/T2 식도암 병기결정에서 PET/CT의 필요성 확인 및 예후에 미치는 영향 평가. 진행성 식도암의 수술 전 방사선항암치료 또는 확정치료 중간 평가에서의 PET/CT 역할 확인. (연구개발과제1) 표재성 식도암 내시경적 절제 후 추가 수술과 방사선항암치료의 무작위대조연구 최종 목표 다기관 다학제 무작위배정 대조실험연구(RCT) 인프라 구축 및 연구 개시 - 다기관 IRB 승인 및 프로토콜 관리 - eCRF 개발 (eVelos system) - 다기관 다학제 무작위배정 대조실험연구(RCT) 의 대상자 선별 및 등록 flow 수립 - 무작위 배정 결과에 따라 시행항 수술 또는 방사선항암치료의 기관별 표준화 - 연구 참여자의 의학적 관리와 정기적 추적관찰을 통한 연구대상자 안전성 관리와 질 관리 전체 내용 - 다기관 다학제 컨소시엄 구축 - 프로토콜 개발 및 eCRF 개발 - 프로토콜 다기관 협의, clinical practice 의 다기관 표준화 - 무작위배정 대조실험연구(RCT)의 연구 대상자 선별 및 등록 - 무작위배정 결과에 따른 치료 수행과 의학적 관리 - 연구대상자 추적관찰 및 Safefy 관리 - 연구의 질 향상을 위한 노력(목표 등록환자수 상향조정, ESD 활성화와 등록 활성화를 위한 노력, 참여기관 확대) (연구개발과제2) 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축 최종 목표 표재성 (T1)/진행성 (T2-4) 식도암 조직의 확보. 엑솜체, 전사체 분석을 통한 표재성 식도암의 유전체 분석. 표재성 식도암과 국소 진행성 식도암의 유전체 데이터베이스와 비교 분석하여, 표재성 식도암의 유전학적 특징의 차이 규명 전체 내용 표재성 (T1)/진행성 (T2-4) 식도암 조직의 확보와 유전체 분석의 적합성을 평가함. 이와 동시에 여러 분석 방법의 엑솜체, 전사체 분석을 시도하여, 어떤 분석 방법이 본 연구에서 활용할 지 타당성을 측정함. 엑솜체, 전사체 분석 결과를 이용하여 다방면으로 두 군간의 차이를 확인 (연구개발과제3) 식도암의 조기 발견과 병기결정 그리고 예후 예측 최종 목표 식도암 관련 다양한 영상, 임상, 병리 정보를 포함하는 식도암 영상 net 개발과 입력 진행 및 병기결정 임상 경로개발 및 영상 net 개발과 입력 진행 및 FDG PET/CT의 volume-based metabolic parameters 측정의 중요성 평가, 식도암 FDG PET/CT 영상 기반 데이터베이스 구축 시작 전체 내용 ○ 식도암 관련 다양한 영상, 임상, 병리 정보를 포함하는 식도암 영상 net 개발과 입력 진행 ○ 다양한 영상을 고려한 식도암 및 병기결정 임상 경로개발 ○ 식도암 FDG PET/CT 영상 기반 데이터베이스 구축 시작 ○ 식도암 PET/CT의 volume-based metabolic parameters 측정의 중요성 평가 <2단계> 식도암 진료지침 확립을 위한 다기관 무작위 배정 임상연구 및 유전체 구축 연구 최종 목표 1. 무작위대조연구 대상자 등록 완료 및 다기관 다학제 RCT의 안정적 수행. 2. 표재성 식도암 조직 유전자 분석 완료 및 식도암 유전체 데이터 베이스 구축. 3. 식도암 영상 net 입력 진행 및 술 후, 술 전 PET/CT 영상소견과 예후 예측 평가. 전체 내용 1. 연구 대상자 지속적 선별 및 등록을 하고 무작위 배정 결과에 따라 치료를 수행. 프로토콜에 따라 추적관찰을 하고, 필요한 의학적 관리를 수행. 2. 식도암 조직 확보 및 유전자 분석 진행. 표재성/진행성 식도암 유전체 데이터베이스 구축. 3. 식도암 영상 portal 형성과 입력 진행. 술후, 술 전 PET/CT 영상소견과 병리검사, 치료효과와의 상관관계 분석. (연구개발과제1) 표재성 식도암 내시경적 절제 후 추가 수술과 방사선항암치료의 무작위대조연구 최종 목표 다기관 무작위대조연구(RCT)의 대상자 등록 완료 및 임상시험의 안정적 수행 - 다기관 표준화 - 다기관 다학제 진료체계 유지 및 관리를 통한 프로토콜 관리 - 다기관 임상시험에 대한 모니터링 체계 구축 및 SAE, 프로토콜 위반 등의 질 관리 - eCRF 개발 및 자료 이관 (MyTrial) 전체 내용 다기관 다학제 무작위배정 대조실험연구(RCT) 수행 - 다기관 다학제 무작위배정 대조실험연구(RCT) 의 대상자 선별 및 등록 (95% 등록 완료) - 무작위 배정 결과에 따른 치료 수행과 의학적 관리 - 연구대상자 추적관찰 및 Safefy 관리 - 연구대상자의 문제 해결을 위한 다기관 다학제 협의체 운영 - 국립암센터의 eVelos 계약종료에 따라 eCRF 를 MyTrial 로 다시 개발 및 자료 이관 - 연구의 질 향상위한 노력(ESD 활성화와 등록 활성화를 위한 노력, 참여기관 확대) (연구개발과제2) 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축 최종 목표 표재성 (T1) 식도암 조직의 확보 완료. 표재성 (T1) 식도암 유전체 분석의 완료. 표재성 (T1)/진행성 (T2-4) 식도암의 유전체 특징의 비교 분석을 통한, 표재성 식도암 유전체 특징 규명. 전사체 클러스터링을 통한 식도암에서의 예후 인자 분석 전체 내용 총 75례의 표재성 식도암과 총 28례의 진행성 식도암의 확보와 유전체 분석을 완료함. 엑솜체 분석 결과, 진행성 식도암에서 특징적인 일부 변이 패턴들이 관찰됨 (Notch pathway 및 PI3K pathway의 SNV/indel이 더욱 빈번함. CNV 상 1q gain/ 3p, 9p, 9q, 11p loss 는 드물었음.) 전사체 분석 결과, 진행성 식도암에서 cell-cycle activation 정도는 감소하고, EMT 및 종양괴사 반응 등이 증가하였음. 하지만 immune cell infiltration 및 면역 회피 기전은 T-stage에 관계 없이 주로 독립적으로 나타났음. T-stage 별 특징에 기반하여 새로운 전사체 클러스터 분류법을 제안하고 survival 분석 등으로 임상적 의미를 검증 하였음 (연구개발과제3) 식도암의 조기 발견과 병기결정 그리고 예후예측 최종 목표 식도암 영상 net 입력 진행 및 PET/CT volume-based metabolic parameters 측정의 중요성 평가 및 식도암 영상 net 입력 진행 및 유지보수 및 수술 후, 수술 전 PET/CT 영상소견과 병리검사, 치료효과와의 상관관계 분석, 식도암 FDG PET/CT 영상 기반 데이터베이스 구축 완료 전체 내용 ○ 식도암 영상 net 데이타 입력 완료 및 유지 보수 ○ 식도암 FDG PET/CT 영상 기반 데이터베이스 구축 완료 FDG PET/CT를 이용한 다양한 원발암의 대사(Metabolic) 및 부피(Volume)와 연관된 예후인자 연구 ○ FDG-PET/CT를 이용한 수술전 항암방사선요법을 시행한 후 수술을 진행한 환자에서의 예후인자 연구 ○ 식도암 병기 AJCC 8판에 근거한 FDG PET/CT의 예후 예측능 재평가 3) 연구개발 성과 및 기대효과 식도암 진료지침 확립을 위한 다기관 무작위 배정 임상연구 및 유전체 구축 연구 연구개발성과 활용계획 및 기대효과 1. 표재성 식도암에서 새로운 치료가이드라인을 정립할 수 있는 근거 창출 2. 유전체적 분석을 통한 표재성 식도암 치료의 precision medicine 방법 모색 3. 식도암 FDG PET/CT 영상 기반 Big data 구축 및 병기결정/예후예측에 대한 필요성과 유용성 평가 1. 표재성 식도암에서의 새로운 치료 가이드라인을 정립 2. 표재성 식도암의 유전체 데이터베이스 구축 및 방사선항암치료에 대한 유전적 예측인자 구명. 3. 식도암 병기결정에서의 최적의 임상경로(clinical pathway) 개발 및 진행성 식도암에서 PET/CT를 활용한 환자 치료방침 제공과 예후예측 법 제시. (연구개발과제1) 표재성 식도암 내시경 적 절제 후 추가 수술과 방사선항암치료의 무작위대조연구 연구개발성과 활용계획 및 기대효과 1. 림프절 전이가 없는 표재성 식도암에서 내시경적 절제술을 시행한 뒤 점막하 침범 또는 lympho-vascular 침범이 있어서 추가 치료가 필요할 때, 방사선항암치료가 생존율 측면에서 수술에 비해 비열등 함을 확인하여 새로운 치료 가이드라인을 정립할 수 있음. 2. 수술이 필요한 표재성 식도암 환자에서 방사선항암치료를 시행하고 수술과 비교 분석하여 그 치료 성적을 확인함으로써 대표적 비수술적 치료법인 방사선항암치료의 예후를 결정할 수 있음. 3. 방사선항암치료를 받은 표재성 식도암 환자의 불량한 치료 성적과 연관되는 요인을 찾아내어 수술적 치료의 필수 적응증으로 활용할 수 있겠음. 4. 한국형 다기관 다학제 연구의 모델 제시1. 표재성 식도암에서의 치료 가이드라인을 정립할 수 있는 근거창출. 2. 수술이 어렵거나 수술을 원하지 않는 표재성 식도암 환자에게 비수술적 치료를 제공할 수 있는 근거마련 및 예후예측 가능. 3. 방사선항암치료 후 재발한 경우 요인분석을 통해 표재성 식도암에서 수술적 치료의 적응증에 대한 근거마련. (연구개발과제2) 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축 연구개발성과 활용계획 및 기대효과 1. 세계 최초로 표재성 편평상피식도암의 유전체 데이터베이스 구축을 통해, 관련 연구기반 확보 2. 표재성 식도암에 대한 genomic evolution 확인을 통해 병기에 따른 precision medicine에 대한 근거 마련 3. 기존에 알려진 여러 암종에서의 표적치료제가 식도암 치료에 적용될 수 있는지 가능성 확인 4. 방사선항암치료 후 재발하는 군의 유전체 패턴 분석으로 추가 수술 전략을 시행할 수 있는 효과적인 치료법 개발의 토대 마련1. 세계 최초로 표재성 편평상피식도암의 유전체 데이터베이스 구축 2. 진행성 식도암에 비해, 표재성 식도암의 특이 유전체 데이터베이스 확인 및 암의 병기별 진행에 따른 유전체의 변화 확인 3. 식도암에 대한 표적치료제의 연구 및 개발에 연계될 가능성 확인 4. 동시방사선 항암치료에 민감한 유전체 유형 선별 (연구개발과제3) 식도암의 조기 발견과 병기결정 그리고 예후 예측 연구개발성과 활용계획 및 기대효과 1. 식도암 FDG PET/CT 영상 기반 데이터베이스를 구축하여 영상과 암 유전자, 치료와 치료 효과, 예후예측에 대한 Big data수집 2. 식도암 병기결정 및 예후 예측에 있어서 PET/CT의 필요성 제시 및 유용성 평가, 이에 따른 식도암 환자에서 치료 및 감시(Surveillance)에서의 임상경로(Clinical pathway) 제시1. 식도암 병기결정에서의 임상경로(clinical pathway) 개발. 2. 식도암 병기결정에서 PET/CT의 필요성 확인 및 예후에 미치는 영향 평가. 3. 진행성 식도암에서 PET/CT 활용 예후예측으로 술 후 혹은 술 전 강화치료(consolidation treatment) 혹은 전환치료(switch)의 조기 결정 알고리듬 제시. 4. 영상, 암 유전자, 치료와 치료효과, 예후에 대한 portal 형성/Global big data 선점화 (출처 : 요약문 3p)

• 연구책임자 : 김홍관
• 주관연구기관 : 성균관대학교
• 발행년도 : 20230400
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